六氢-1H-吡咯里嗪 (1) 及其衍生物是许多生物活性分子的重要构建块。近年来，氟化修饰在药物发现中广泛应用于调节药物的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 性质。化合物2a因其出色的药理特性，成为Nav1.7抑制剂和KRASG12C或KRASG12D抑制剂 (如MRTX1133) 的关键组分。
然而，Merck早期报道的6步消旋合成路线存在两大问题：
安全性：大规模臭氧氧化存在安全隐患。
效率：需手性分离 (SFC纯化) 获得光学纯中间体，步骤冗长且成本高。
本研究通过优化并迭代Merk合成路线，成功研发出新一代2a盐酸盐合成方，工艺优势：
高效性：一锅法的引入简化了合成步骤，提高了整体效率，且无需手性分离。
立体选择性：通过锂螯合机制实现>99% ee，显著优于传统方法。
安全性：避免臭氧和强氧化剂，适合工业化生产。
成本效益：起始原料为商品化试剂，一锅法工艺降低生产成本。
第一代路线优化：从消旋到立体选择性
关键改进
臭氧氧化的替代方案：采用RuCl₃/NaIO₄催化氧化外环烯烃 (6→7) ，收率69%，避免了臭氧的使用。
酮的高非对映选择性还原：筛选多种还原剂，发现NMe₄BH₄在-10°C下可将中间体7还原为顺式产物8 (cis/trans=25:1) ，收率61%。
最终步骤优化：氟化 (DAST) 后经手性SFC分离，再通过LAH还原和盐酸酸化，以75%收率得到2a-HCl。
局限性：尽管优化后路线更安全，且总收率提高至原路线的3倍，但仍依赖手性分离，难以满足大规模生产需求。
第二代路线：立体选择性合成的新突破
设计思路
通过分子内亲核环化构建吡咯并吡嗪骨架，利用锂离子螯合效应控制立体选择性。
起始原料为商品化试剂，经济易得 (33a: (R)-(-)-环氧氯丙烷，CAS No.: 51594-55-9; 34a: L-脯氨酸苄酯盐酸盐，CAS No.:16652-71-4)。
无需手性分离，直接获得高对映选择性产物。
核心步骤解析
1. 环氧化合物开环+分子内环化：
(R)-33a与34a在无溶剂条件下反应，以76%收率得到35a，ee值99%。随后35a在LiHMDS/THF条件下，通过锂离子螯合中间体38，以73%收率生成顺式产物36a (ee >99%) (图a)。
值得注意的是，无论使用35a或其对映体35b，环化产物均为顺式产物36a，证实立体化学由锂螯合控制 (图b)。
(S)-33b与34a/35b的反应产物均为顺式产物36c，再次应证了该反应机理。
2. 脱氧氟化优化：
常见氟化剂 (如DAST ) 的直接氟化反应收率较低 (仅20%至30%)，羟基消除副反应生成烯烃副产物44/45。一系列反应条件优化显示，2克规模下，PBSF/BTPP/THF体系反应收率达44%，但放大至25克时收率降至35%且羟基消除副反应加剧。改用DBU碱后，105克规模反应收率提升至60%。
为减少副产物产物，课题组将羟基替换为对甲苯磺酸酯作为离去基团。筛选多种氟化试剂后发现：在乙腈溶剂中，采用Et3N-3HF/吡啶 (9:5 eq.) 体系于78℃反应16小时，50克规模下可高效制备37a (收率66%，ee >99%)。
3. 一锅法合成对甲苯磺酸酯46：
由于36a/c中间体的合成及纯化过程中会生成多种杂质 (A-C)，课题组研发出一锅法直接由34b合成甲苯磺酸酯46。
在500克规模下，33a与34b (比34a更廉价) 无溶剂室温搅拌18小时，随后在-60℃ THF中加入LiHMDS，并于同一反应釜中-40℃完成对甲苯磺酰化，经酸碱后处理和硅胶柱层析后，获得产物46 (收率68%，ee 99%)。该工艺有效避免了杂质A-C的生成。
4. 最终还原：
采用LAH (1.1 eq.)/THF于0℃将37a还原得到目标醇2a，随后用4M HCl/二氧六环处理，高产率 (89%) 获得2a纯盐酸盐。
该反应也适用于其他三种异构体37b-d，以相同收率制得相应2b-d盐酸盐。
其他现有合成方法
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